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全球首次!中国医生成功治疗狼疮,登顶《柳叶刀》

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语言:中文 更新:2025-12-03 21:09 等级:
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全球首次!中国医生成功治疗狼疮,登顶《柳叶刀》2024更新

  丹臣子点头道:“莫要说了,我已经寻到了我

> 厂商新闻《全球首次!中国医生成功治疗狼疮,登顶《柳叶刀》》特朗普继续对日本施压:日本需要开放市场 时间:2025-12-04 04:06

    • 编辑:CN

      在系统性红斑狼疮的治疗上,中国医疗团队的全新疗法,有望在疗效和安全性中取得最佳平衡。

      “医学界”专访上海长海医院风湿免疫科主任高洁教授,深度还原该疗法的临床应用情况。目前,这一疗法即将在全国启动大规模临床试验,招募更多患者开展治疗研究。

      撰文 | 凌骏

      近日,“医学界”从上海长海医院获悉,医院风湿免疫科名誉主任赵东宝教授、主任高洁教授带队,通过CAR-NK细胞疗法,成功治疗了数十名难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者。

      该成果于11月13日发表在顶刊《柳叶刀》,全球首次系统性地将这一技术应用于SLE临床治疗。

      “医学界”了解到,目前,所有患者的病情均显著改善,多数患者停用了长期使用的多种免疫抑制剂。《柳叶刀》随刊评论称:“研究标志着CAR细胞疗法在自身免疫病临床转化领域迈出了重要一步。”

      作为一种严重的自身免疫性疾病,SLE影响着全球数百万人。患者异常的免疫系统会对大脑、心肺、肾脏、皮肤、血液系统造成严重损伤,即便是在非急性发作期,患者也将长期被疲劳及药物副作用折磨。

      “细胞疗法的问世,给曾被认为是‘不治之症’的SLE带来了治愈的可能。”高洁告诉“医学界”。值得一提的是,目前该疗法已获得临床试验默示许可(IND),将在上海长海医院、北京协和医院等全国多中心启动I期临床,招募更多患者开展治疗。

      病情好转远超预期

      数据显示,SLE的全人群发病率约在0.03%—0.07%,男女比例为1:9。目前,尚未有任何药物可以实现SLE的治愈,临床主要依赖定期使用激素、免疫抑制剂或生物制剂等疗法控制患者症状,尽可能诱导缓解并维持。

      高洁告诉“医学界”:“一旦患者处于疾病活跃期,出现蛋白尿,引发狼疮肾炎、脑炎等,需要接受大剂量激素冲击治疗,激素基本每天10片起步,儿童还要加倍,之后再视情况减量,同时联用生物制剂等。”

      但即便如此,仍有半数以上的患者病情始终处在复发与缓解相互交替,或持续活动的状态,24岁的赵女士就是其中一员。

      2018年至今,赵女士是长海医院的“常客”,她尝试过所有的治疗方式,但疾病依然无法有效控制。从脱发、关节痛发展到肺炎、狼疮肾炎,甚至一度爆发重度心衰,进行了两次血浆置换才“捡”回一条命。

      不仅是疾病本身,长期使用激素还可能引起向心性肥胖、骨质疏松、白内障、糖尿病、消化道溃疡等。“多年来,疾病让赵女士失去了正常学习、工作和生活的能力,因此在得知有新疗法可以一试时,她几乎没有任何迟疑。”高洁说。

      2023年8月,经过一系列评估,赵女士在长海医院接受了CAR-NK细胞治疗,成为此次研究的“1号患者”,也是全球首批接受此类疗法的SLE患者。

      SLE发病的本质,是人体免疫系统的效应B细胞发生异常,产生了对自身抗原反应的自身抗体。而CAR-NK疗法则利用了人体自然杀伤细胞(NK细胞)的“免疫杀伤能力”,它们经体外改造回输到体内后,能识别并攻击导致SLE的异常B细胞,重建患者正常的免疫系统。

      虽然理论如此,但实际治疗后的有效性、安全性又将如何?全球均没有先例可供参考。

      “起初我们也很担忧。”高洁坦言,抱着极度谨慎的态度,“我们给赵女士使用了最小剂量,间隔一周连续使用三次。”高洁说,在此之后,“她的病情好转程度,远远超出了我们的预期。”

      治疗后,赵女士长海医院风湿免疫科团队合影

      据了解,在CAR-NK细胞注入赵女士体内3个月后,她的脱发、关节痛等症状得到完全缓解,蛋白尿转阴、狼疮肾炎持续好转。评估显示,赵女士体内原先的致病B细胞已几乎消失,免疫重建完成。

      到6个月时,赵女士的激素用量已逐步减至5mg/天(1片),其他药物完全停用。高洁告诉“医学界”:“未彻底停用激素是出于谨慎起见,从临床指标上看,她目前的健康情况已几乎和常人无异。”

      安全性方面,在治疗至今两年多的随访期间,赵女士未出现任何药物相关不良事件。“她的治疗结果,为我们进一步开展后续研究提供了极大的信心。”高洁说。

      累计为27名患者完成治疗

      事实上,从激素治疗到免疫抑制剂、生物制剂,过去几十年里,SLE的治疗已经发生了天翻地覆的变化,患者的生活质量显著改善,但始终缺乏“临门一脚”,让他们彻底摆脱疾病的困扰。

      而以CAR-T、CAR-NK为代表的细胞疗法出现,则首次为治愈SLE等自身免疫疾病提供了可能。

      2021年8月,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》发布成果,全球首次使用CAR-T疗法,成功治疗了一名20岁的严重SLE女性患者。

      根据去年发布的随访结果,在长达29个月的观察中,8名患者均实现免疫重建,SLE疾病活动指数评分维持在0分。

      长海医院风湿免疫科团队则率先关注到了CAR-NK细胞。

      赵东宝教授(中)、高洁教授(右一)和团队开展工作

      高洁告诉“医学界”:“原理上,两种疗法的作用机制相似。既往研究表明,T细胞的杀伤作用更强,此前广泛用于血液肿瘤的治疗。但对应的,包括细胞因子风暴、感染等在内,CAR-T疗法的安全性风险也稍大一些。”

      “相比之下,NK细胞虽然相对温和,但安全性更可控,同时治疗成本也相对较低。对多数非急性致死的自免疾病而言,我们认为它可能是更有潜力,能最终落地临床的疗法。”高洁说。

      在完成对赵女士的治疗后,2023年底至今,长海医院风湿免疫科团队已累计为27名难治性SLE使用了CAR-NK疗法,其中病程最长的达19年,他们在治疗前均处于狼疮的中、高度活动状态,至少一个器官受到损伤。

      此次发表在《柳叶刀》的前18名患者研究结果显示:

      在停用免疫抑制剂的情况下,治疗后6个月,所有患者病情均得到控制,13名患者维持在狼疮低疾病活动状态,10名患者实现完全临床缓解。而在随访超过1年的9名患者中,6人实现完全缓解或疾病低活动度,且无一例复发。

      技术上,CAR-NK的一大挑战是靶向性,即在体外扩增NK细胞后,如何进一步对CAR进行改造,给它装上特定的抗体靶点,定向识别致病B细胞,使其既能实现有效的杀伤,也要避免“脱靶”等导致的安全性风险。

      针对这一问题,此次研究观察到,在89%的患者实现深度致病B细胞清除、健康免疫系统重建、长期免疫耐受形成的基础上,所有患者均未观察到感染、神经毒性等严重的治疗副作用,仅有1人出现过短暂低热,及时干预后迅速好转。

      值得一提的是,在27名患者中,有一人还同时合并有系统性硬化症,而在接受CAR-NK治疗后,高洁和团队发现,他的两种疾病同时得到了缓解。

      基于这一发现,高洁告诉“医学界”,团队又启动了CAR-NK治疗系统性硬化症的研究,目前已完成5例治疗,均取得积极结果。

      “系统性硬化症也是风湿免疫科的重大难题,患者的皮肤及内脏组织会逐渐变得僵硬、萎缩,直至危及生命。我们希望随着研究推进,这一疾病也能同时得到解决。”高洁说。

      战胜红斑狼疮的全新武器

      研究发布后,澳大利亚狼疮研究中心主任Alberta Hoi教授在《柳叶刀》的随刊评论中称,此次报告的患者早期缓解率,达到了和CAR-T疗法相当的水平。

      但通用型CAR-NK疗法能提供更及时的治疗,安全风险也更低,标志着“现货型”细胞疗法在自免疾病领域实现临床转化的关键一跃。

      目前,由于技术门槛高,且需实时制备,我国已上市的自体CAR-T疗法价格均在百万元左右,“而我们使用的CAR-NK疗法,能实现提前批量生产,有望将费用下降至1/10。”高洁表示。

      但Alberta Hoi教授同时指出了研究的“遗憾之处”,由于缺乏详细的剂量反应分析,CAR-NK的使用剂量、输注频率和临床结果间的关系还不明确,还需要进一步推进大规模研究,重复验证疗效,同时解决尚不明朗的临床问题。

      而这也正是长海医院风湿免疫科团队下一步的计划。

      据了解,今年9月,此次疗法的IND(新药临床试验申请)已获国家药监局默示许可,即将在全国多中心开展大规模的临床I期研究,招募更多难治性SLE患者。同期,长海医院正式成立了“细胞治疗中心”,中心联合多学科团队,致力于将细胞疗法最终落地至临床。

      长海医院风湿免疫科团队

      高洁告诉“医学界”,虽然此次所有患者的病情均显著改善,但并非都实现了深度或完全临床缓解。“原因之一在于,不同SLE患者的病程、疾病严重程度、器官损伤程度不尽相同,因此治疗后的改善情况、恢复时间也有所差异。”

      “针对不同病情的SLE患者,治疗的最佳剂量、频率分别是多少?治疗效果能持续多久?倘若几年后患者疾病复发,能否再次通过CAR-NK治疗缓解?探索细胞疗法最有效的个性化治疗方案,是我们未来将持续攻关的课题。”高洁说。

      但无论如何,随着细胞疗法出现,实现SLE等自身免疫疾病的治愈,似乎已不再遥不可及。

      高洁告诉“医学界”,在她刚加入临床工作时,最不理解的是,为什么医生要对SLE临住院患者常规进行自杀风险筛查,“我知道这个病很严重,但真的有必要到这种程度吗?”

      “后来,我接触到越来越多的患者,逐渐理解了他们的痛苦。许多人失去了正常的生活能力,频繁入院接受治疗。即便是在疾病稳定期,也要时刻担心复发风险。还有的患者因长期使用激素,出现外貌改变等副作用,严重者因此产生社交恐惧与抑郁症。这些痛苦,有时甚至比疾病本身的器质性损害更具破坏性。”

      高洁说:“如今通过细胞治疗,我们有望让这些患者摆脱困境。这不仅仅只是‘一项研究’,而是探索未来对自身免疫性疾病治疗方式的深刻变革。”

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